一种结核效应蛋白的功能研究及一种重组卡介苗的构建与前期研究：本课题组揭示了结核分枝杆菌通过其分泌的真核样酪氨酸磷酸酶（PtpA）抑制宿主固有免疫相关信号通路，进而促进分枝杆菌在巨噬细胞内的存活。值得一提的是，我们首次发现宿主泛素分子可激活PtpA 的磷酸酶活性。泛素可直接结合PtpA 并导致其酶活性中心构象改变，从而显著提高PtpA 的磷酸酶活性。我们在Mtb PtpA中鉴定到了一种与真核生物中的UIM模序类似的泛素结合模序（UIM-like， UIML）。PtpA通过其UIML区与泛素分子直接互作并增进对JNK和p38 的去磷酸化，进而抑制JNK/p38 MAPK信号通路的激活及炎症细胞因子的表达，进而促进分枝杆菌的胞内存活。经泛素激活的PtpA还可促进膜融合相关蛋白分子VPS33B的去磷酸化，抑制分枝杆菌感染的巨噬细胞中吞噬体与溶酶体的融合，进而抑制巨噬细胞对病原菌的清除。PtpA的UIML区与真核生物蛋白无同源性，因而是潜在的特异性结核疫苗靶序列，并可能有效避免耐药发生。该研究有助于阐明结核分枝杆菌潜伏感染及致病的分子机制，提出了胞内病原菌逃逸宿主固有免疫监视和清除的新策略，同时为基于病原-宿主互作界面的结核疫苗研发提供了新靶点（Nature Immunology， 2015）。该研究工作为一种新的更为高效的BCG重组疫苗的研究开发提供了一种新策略，即靶向病原菌的负调控因子将有利于宿主增强固有免疫功能并清除病原菌。我们的前期基础工作将在重组BCG疫苗开发和临床应用等方面有着广阔的前景（已申请相关专利：“一种重组卡介苗及其构建与应用”；申请号：201410482225.5）。

成果完成人：刘翠华

完成单位：中国科学院微生物研究所

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