化学化工
硒化壳聚糖逆转K562/ADM细胞MDR及增强ST1571对耐药细胞敏感性
成果概况
成果类别: | 应用技术 | 体现形式: | 新技术 | 课题来源: | |
起止时间: | 2008.01 至2014.12 | 研究形式: | 独立研究 | 所处阶段: | 初期阶段 |
成果属性: | 原始性创新 |
成果简介
本课题属自选课题,由湖北医药学院附属人民医院肿瘤中心完成,经湖北省医学情报研究所查新,该研究国内外未见相同报道。
白血病MDR是多种机制共同参与的结果,在这些机制中认识最早且研究最为深入的是mdr-1 /p-gp介导的MDR。化疗增敏剂能通过抑制p-gp的外泵功能来阻止MDR的发生,但它们的心血管毒性、免疫抑制、高胆红素血症、肾脏毒性等严重毒性和不良反应限制了临床应用,因此有必要探寻毒性更低、更有效的方法来逆转白血病MDR。硒糖是将壳聚糖与亚硒酸在酸性条件下,以混合金属离子为催化剂制备而成的一种低分子量有机硒,前期试验发现其在体外能有效抑制多种白血病细胞株增殖,小剂量时尚可诱导部分白血病细胞株出现分化,若以同等含硒量来比较效应,其作用效果
远高于无机硒亚硒酸钠,运用MTT法和细胞集落形成法检测发现硒糖还可对耐阿霉素(ADM)的慢性粒细胞性白血病细胞株增殖产生一定的抑制作用,提示硒糖尚能逆转慢性粒细胞性白血病MDR,增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,但硒糖对耐药细胞株耐药基因和耐药蛋白mdr-1 /p-gp表达及功能有无影响,影响如何未见有报道。酪氨酸激酶抑制剂ST1571作为第一个针对肿瘤发病特异的癌基因靶向分子设计的药物,目前被认为是治疗ph阳性慢性粒细胞白血病最有效的药物,然而上市不久有相当一部分患者却对ST1571产生耐药,成为治疗慢性粒细胞性白血病的难点。ST1571耐药细胞株中,mdr-1 /p-gp表达是否发生了改变?合用硒糖能否增加耐药白血病细胞对ST1571的敏感性? 此方面作用是否也与影响mdr-1 /p-gp表达有关等等,这些方面的研究也尚属空白。为此,本研究以采用小剂量阿霉素诱导建立的,具有典型的高表达mdr-1 mRNA及p-gp的MDR表型的K562/ADM细胞株为研究对象,采用高效液相色谱法、细胞生物学方法、分子生物学等技术观察硒糖对细胞内阿霉素积聚浓度、mdr-1 /p-gp表达的变化以及观察运用硒糖后ST1571对K562/ADM细胞敏感性的改变等,为临床上治疗多药耐药白血病提供理论与实验依据,为进一步了解硒糖的药理作用,使其最终能够走向临床造福人类提供理论依据。
研究结果表明
1、硒化壳聚糖可通过抑制K562/ADM细胞mdr-1/P-gp表达,增加细胞
内阿霉素含量,阻滞细胞周期于G1期来诱导细胞凋亡,恢复细胞对化疗药物的敏感性,并通过阻断细胞内PI-3K/Akt信号通路来逆转mdr-1编码蛋白P-gp介导的多药耐药。
2、硒化壳聚糖能够增强K562/ADM细胞对ST1571的敏感性,其部分机制可能是通过诱导细胞凋亡,下调mdr-1mRNA和P-gp表达,阻断细胞NF-КB信号通路,从而起到逆转K562/ADM白血病细胞对ST1571的多药耐药作用。
本研究首次在体外将人工合成的有机硒(硒化壳聚糖)用于观察对临床耐药白血病细胞株K562/ADM的耐药逆转作用及增强耐药细胞对ST1571敏感性的作用,深入研究了它们的作用特点,并对可能的原因进行了分析;首次较为系统地阐明了硒化壳聚糖逆转耐药的可能作用机制,为硒化壳聚糖的临床应用奠定了实验基础。
本研究技术成熟,适用范围广,安全性能高。十堰市太和医院、东风汽车公司总医院、十堰市中医院的血液内科在治疗急性白血病化疗效方案中联合使用硒化壳聚糖取得了较好的治疗效果,患者康复较快,化疗效副作用减少,化疗后恢复良好。可进一步推广应用,造福人类,具有重大的经济社会效益。还未报奖
应用前景
主要应用行业: | 卫生和社会工作 | 知识产权形式: | |
应用状态: | 产业化应用 | 拟转化方式: |
单位概况
完成单位: | 十堰市人民医院 | ||||
单位地址: | 湖北省十堰市朝阳中路39号 | ||||
单位电话: | 0719-8637030;8637035 |
联系方式
联系人: | 安艳芳 | 联系人电话: | 0719-8637034 | 联系人Email: | dshblue@163.com |